© 2003 I Nyoman Suartha                                                                                                        Posted 24 October, 2003

Pengantar Falsafah Sains (PPS702)

Program Pascasarjana/S3

Institut Pertanian Bogor

Oktober 2003

 

Dosen :

Prof. Dr. Ir. Rudy C. Tarumingkeng (Penanggung Jawab)

Prof. Dr. Ir. Zahrial Coto

 

 

 

 

TEKNIK ANTIBODI ANTI-IDIOTIPE SEBAGAI IMUNOTERAPI PENYAKIT INFEKSIUS

 

 

Oleh:

 

I Nyoman Suartha

Nrp. B 161030021/SVT

E-mail: nyomansuartha@yahoo.com

 

 

PENDAHULUAN

 

            Idiotipe  adalah  kumpulan epitop spesifik yang diekspresikan sebagai reseptor antigen  pada sel B dan sel T.  Antibodi yang dihasilkan  dari antigen eksternal disebut antibodi idiotipe (Ab1), antibodi yang dihasilkan oleh Ab1 adalah antibodi anti-idiotipe (Ab2), antibodi yang dihasilkan oleh Ab2 adalah antibodi anti anti-idiotipe (Ab3), dan seterusnya.  Antibodi  Ab1 mengekspresikan beberapa kumpulan idiotipe dan populasi Ab2 yang mengenalinya  disebut sebagai antibodi anti-idiotipe (Male et al., 1987).  Kemampuan meniru sifat antigenik pada  antibodi 2 (Ab2b) digunakan sebagai pertimbangan penggunaannya sebagai imunogen untuk menimbulkan respon imun yang spesifik  terhadap  agen infeksius (Zhou dan Lin, 1997). Antibodi  internal image Ab2b dapat digunakan sebagai kandidat untuk vaksin.

            Prinsip anti-idiotipe  telah dikembangkan dan  digunakan  sebagai antigen dalam serodiagnosis dan persiapan vaksin untuk mengkontrol  infeksi viral (Tackaberry  et  al., 1992; Zhou  dan   Afshar, 1995; Lin  dan   Zhou , 1995;  Zhou   dan Huang, 1995; Kennedy et al., 1996; Zhou dan Lin, 1997) , bakterial (McNamara et al., 1984), parasit (Potoenjak, 1982), alergi (Zhou  et al., 1991; Zhou dan Kisil, 1995a) dan pengobatan kanker (Lin, Zhou dan Heckret, 1996).

           

           

ANTI-IDIOTIPE

            Regio variabel (V) molekul antibodi mempunyai daerah spesifik untuk berikatan dengan antigen yang disebut paratop, dan permukaan yang mampu meningkatkan produksi antibodi disebut idiotop.  Karena  paratop dan idiotop terletak pada tempat yang sama, maka anti-idiotipe akan meniru (internal image) struktur antigen melalui proses saling melengkapi (complementarity) dan homobodies (Kennedy dan Attanasio, 1990).

            Idiotop adalah  determinan antigen (antigenik marker) tunggal pada regio variabel molekul antibodi, reseptor antigen itu ditemukan pada sel B dan T (Kennedy  et al., 1983 a ; Nisonoff, 1991: Zhou et al., 1991). Idiotipe  merupakan kumpulan idiotop  yang mampu menginduksi antibodi anti-idiotipe (Ab2) (Tackaberry et al., 1992; Lin dan Zhuo, 1995; Lin, Zhou dan Heckret, 1996). Antibodi (Ab1) murni satu spesies yang disuntikkan ke spesies berbeda, akan dikenali sebagai antigen asing dan menimbulkan respon kebal  (Ab2) yang kuat (Harlow dan Lane, 1988). Paratop pada Ab2 adalah idiotop Ab1. Idiotop pada  Ab2 memacu pembentukan Ab3 (antibodi anti anti-idiotipe) (Kennedy dan Attanasio, 1990). 

Akibat  rangsangan  antibodi (Ab 1)  akan terbentuk antibodi dengan urutan asam amino khas yang diekspresikan sebagai epitop unik pada regio variabel molekul antibodi (Ab2). Idiotipe yang terbentuk  merupakan interaksi antara gen penyusun regio variabel (V)  dengan regio konstan (C) molekul antibodi (Kennedy et al., 1983c). Idiotipe pada Ab2 digunakan sebagai dasar pembuatan vaksin yang potensial untuk melawan agen infeksius (Kennedy dan Attanasio, 1990).   Imunisasi dengan antibodi yang mengandung variasi idiotipe akan merangsang pembentukan serangkaian antibodi anti-idiotipe (Mourad et al., 1987; Tackaberry  et al., 1993)  secara langsung pada idiotop di dalam dan di sekitar tempat ikatan antigen (Clark  et al., 1996).

Interaksi determinan idiotipe dan antibodi anti-idiotipe mempengaruhi regulasi respon imun. Pemberian anti-idiotipe dapat menekan ekspresi idiotipe dan memacu pembentukan idiotipe spesifik limfosit T supresor.  Pada kondisi yang lain meningkatkan ekspresi idiotipe dan pembentukan antigen spesifik limfosit T helper (Shenk et al., 1984; Rabinowitz et al., 1988), sehingga antibodi anti-idiotipe dapat mengaktivasi  atau  menekan  imun humoral  dan respon imun  selular (Keay et al., 1988; Tackaberry et al., 1993; Zhou dan Kisil, 1995a ; 1995b).

Mekanisme aktivasi yang terjadi seperti antigen asing yang merangsang pembentukan respon imun, sedangkan mekanisme supresif adalah : pertama,  anti-idiotipe memblok reseptor idiotipe pada sel B primer dan hanya merangsang pembentukan non-idiotipe; kedua,  anti-idiotipe hanya menginduksi idiotipe-spesifik sel T supresor  (Nisonoff, 1991). Idiotope berlokasi pada atau didekat sisi pengikat antigen (antigen-combinating site), pada rantai berat maupun rantai ringan Ab1. Jika Ab2 digunakan sebagai immunogen  akan mengakibatkan peningkatan  respon antibodi spesifik (Ab 3). Idiotipe Ab1 identik dengan Ab 3 (Clark  et al., 1996). Kekhasan reaksi di atas digunakan sebagai dasar untuk menghasilkan reagen anti-imunoglobulin spesifik (Harlow dan Lane, 1988).

            Variasi idiotipe pada individu sangat komplek, terletak di seluruh bagian daerah hipervariabel antibodi dan variasi ini dikode oleh gen.  Bagian hipervariabel 1 (HV1) dan hipervariabel 2 (HV2) antibodi  dikode langsung  oleh gen segmen V pada garis plasma (germ-line), sedangkan HV3 dibentuk dari kombinasi  segmen ke 3 gen V, gen D (dari rantai berat) dan gen J. Rekombinasi ini terjadi secara  acak sehingga terjadi variabilitas dan ini bertanggung jawab terhadap tempat ikatan antigen yang berbeda-beda. Hal ini juga menyebabkan bagian variabel antibodi  suatu individu  memiliki struktur yang mirip dengan individu lain (Male et al., 1987). Idiotipe digunakan untuk menerangkan hubungan antara asal usul gen regio V dan gen regio C. Gen ini dipertahankan selama masa evolusi dari hewan dan perkembangannya tergantung kondisi lingkungan (Kennedy et al., 1983a).

 

KLASIFIKASI  ANTI-IDIOTIPE

            Idiotop dibentuk oleh rantai berat dan  rantai ringan antibodi. Berdasarkan topografi idiotop-paratop (antigen-binding site), pengenalan determinan idiotipe, lokasi fisiologis dan keeratan tempat ikatannya, antibodi anti-idiotipe diklasifikasikan ke dalam empat katagori yaitu Ab2a, Ab2b, Ab2g, dan Ab2e. (Huang  et al.,1988).  Reaksi Ab2a dengan idiotipe  berlokasi di luar antigen-binding site (site-non-associated idiotype). Reaksinya dengan idiotipe tidak dihambat oleh antigen. Secara karakteristik Ab2a disebut noninternal image (Zhou et al., 1990), karena ikatan antibodi anti-idiotipik terjadi di luar paratop, sehingga tidak menghalangi  ikatan antigen yang lain dengan paratop yang terdapat pada bagian variabel antibodi (Male et al., 1987). Kemampuan Ab2a terbatas dalam peningkatan respon imun pada spesies berbeda (Kennedy et al., 1986a).

Reaksi Ab2b berikatan dengan idiotipe berlokasi pada antigen-binding site (site-associated idiotype ). Reaksinya dihambat oleh antigen tetapi   juga mampu menghambat ikatan idiotipe dengan antigen; dalam hal ini anti-idiotipe mempunyai kemampuan yang besar untuk mencegah antigen berikatan dengan paratop, dengan cara menghalangi  antigen   dari   tempat   ikatan  (Male  et  al., 1987).  Antibodi anti-idiotipe  Ab2g     mengenali  combinating site idiotop tetapi tidak dapat membentuk struktur  yang mirip dengan antigen asli,  Ab2g   berikatan  dengan idiotipe di dekat antigen-binding site dan reaksinya dengan idiotop  dapat dihambat oleh antigen disebabkan pengaruh  sterik atau allosterik, dan Ab2e berikatan dengan Ab1 dan antigen (Schick et al., 1987; Lin dan Zhou, 1995). Hanya Ab2b dan Ab2g  yang akan mencegah ikatan Ab1 dengan antigen (Palomo et al., 1990).

            Berdasarkan kemampuan   idiotop bereaksi silang dan kekhususan hubungan dengan antigen, antibodi anti-idiotipe dibedakan atas dua tipe utama : Tipe pertama ditandai dengan determinan antigenik dengan sekuen asam amino spesifik pada bagian variabel rantai berat dan rantai ringan. Tipe kedua memiliki internal image  terhadap antigen dan berinteraksi dengan derivat antibodi dari berbagai spesies berbeda dengan kekhususan (spesifisitas)  imunologik sama (Fong et al., 1984). Fenomena di atas diamati oleh Kennedy et al., (1983c) yaitu pada anti-idiotipe kelinci  terhadap antigen permukaan virus Hepatitis B (HBs), ternyata mampu menimbulkan respon imun pada kelinci yang lain, mencit, marmot, babi, kambing dan simpanse; sedangkan pada serum dari spesies non mamalia (unggas) idiotipe terhadap  HBs tidak terdeteksi. Kegagalan ekspresi  idiotipe HBs pada unggas dapat disebabkan oleh: (1) gen regio V tidak mengkode idiotipe HBs; (2) ekspresi idiotipe lain yang lebih diutamakan ; (3) idiotipe HBs diekspresikan dalam jumlah yang sedikit. Hal ini berhubungan dengan selektivitas masing-masing individu untuk  mempertahankan gen germ line (gen regio V) untuk bisa bertahan hidup  di alam. Gen ini memiliki respon protektif terhadap berbagai infeksi virus (Kennedy et al., 1983c).

            Antibodi anti-idiotipe Ab2b  memiliki struktur idiotipe  yang menunjukkan internal image  terhadap epitop antigenik yang dikenali dari Ab1 (Lin, Zhou dan Heckret, 1996) dan  mempunyai kemampuan meniru struktur tiga demensi determinan antigen atau epitop berdasarkan atas   kemiripan   struktur   kimia   hapten   dan   lekukan   idiotop   di atas   permukaan imunoglobulin. Struktur antigenik yang potensial akan ditiru dan disajikan kembali dengan struktur yang mirip (internal image) oleh idiotipe. Masing-masing tipe antibodi anti-idiotipe memiliki internal image idiotop yang berbeda-beda (Fong et al., 1984;  Zhou et al., 1991),  sehingga  dapat  digunakan  sebagai  pengganti   antigen    dalam pengamatan serologis dan mendeteksi antibodi dari spesies hewan berbeda (Kennedy et al., 1983c). Antiobodi 2 yang memiliki sifat internal image,  ikatan Ab2 dengan Ab1nya dapat dihambat oleh antigen, demikian pula  sebaliknya ikatan Ab1 dengan antigen dihambat oleh Ab2 ( Zhou dan Huang, 1995). Keeratan hubungan target idiotop dengan paratop,  diakibatkan oleh sifat anti-idiotipik yang  mampu meniru antigen (Huang  et al.,  1988). Regio V molekul antibodi mampu berikatan dengan antigen yang berbeda-beda, hal  ini memerlukan struktur yang cocok dan sesuai di antara keduanya dan bertujuan  untuk menghasilkan kekuatan ikatan dan memudahkan meniru struktur  molekul antigen. Paratop dan idiotop disajikan dalam tempat terpisah atau bersama di dalam regio variabel molekul antibodi. Paratop adalah tempat ikatan dengan antigen sedangkan idiotop tempat ikatan dengan anti-idiotipe (Kennedy, 1985).

            Secara umum  masing-masing katagori Ab2 yaitu : Ab2b , Ab2a, Ab2 g dan  Ab2e  disajikan dalam jumlah yang sama apabila diinjeksikan pada hewan. Pada awalnya idiotop yang dikenal adalah idiotop khusus  (IdL), kemudian baru dikenal idiotop bersama (IdX) dan ini yang lebih banyak diteliti. Beberapa ahli memberikan nama yang berbeda-beda terhadap IdX yaitu cross-reactive, common dan share idiotop. Deteksi IdX pada spesies berbeda (interspesies) sebagai bukti gen regio V dipertahankan selama evolusi dan diekspresikan kembali sebagai produk gen germ line (Kennedy, 1985). Common idiotop  menggambarkan penanda fenotipik regio V atau produk dari gen germ-line sedangkan IdL menggambarkan produk hasil penyusunan kembali (rearrangement) dari gen germ-line regio V (Kennedy dan Attanasio, 1990).

Perbedaan  antara IdX dan IdL adalah : IdX diekspresikan sebagai penanda fenotipik (marker phenotypic) pada regio V dan  cenderung diturunkan pada anak, sedangkan IdL tidak diturunkan pada anak (Kennedy, 1985). Dengan metode imunisasi sekuensial lebih mudah dihasilkan  katagori Ab2b yang memiliki  IdX   (common idiotop)  (Zhou  et al., 1994), sedangkan Ab2a  akan mengenali IdL (Schick et al., 1987).

            Pengamatan pada sistem kebal hewan  yang telah diimunisasi akan memperlihatkan sifat IdX dan IdI. Masing-masing tangan Fab molekul antibodi mengandung satu  IdX dan  beberapa IdI yang berbeda-beda. Pada enam kali imunisasi konvensional, keenam  resipien menampakkan dengan baik IdX dan masing-masing hanya satu  IdI,  dengan peluang  yang sama antara IdX atau IdI.  Dengan  menggunakan teknik imunisasi sekuensial, peluang  menampakkan IdX 6 kali, sedangkan IdI hanya 2 kali. Hasil ini menunjukkan  IdX memiliki kesempatan 3 kali lebih besar dibandingkan IdI  pada Ab2, sehingga  imunisasi sekuensial  lebih baik dibandingkan imunisasi konvensional (Zhou et al., 1994).  Kennedy et al., (1984) menemukan injeksi tunggal antibodi anti-idiotipe gagal untuk menghasilkan respon anti-HBs  pada  mencit, sedangkan  injeksi berulang mampu menimbulkan respon antibodi protektif pada kelompok mencit yang lain.

 

ANTIBODI  ANTI-IDIOTIPE SEBAGAI VAKSIN

            Antibodi 2 yang memiliki karakteristik serologis internal image  sangat potensial digunakan sebagai antigen dalam serodiagnostik, preparasi vaksin, atau modulasi respon imun untuk mengontrol infeksi  (Zhou et al., 1994; Lin dan Zhou, 1995; Zhou dan Lin, 1997). Analisis heterogenitas respon imun dan reaksi silang idiotipe, dilakukan untuk mengenali Idl atau IdX dari  antibodi (Mourad et al., 1987).  Anti-idiotipe dapat juga digunakan sebagai prekursor awal (priming)  sistem imun inang terhadap agen infeksius. Pemberian anti-idiotipe pada simpanse sebelum pemberian antigen HBs mampu meningkatkan titer antibodi terhadap HBs dibandingkan  dengan tanpa pemberian anti-idiotipe (Kennedy et al.,1984).

             Kreteria untuk identifikasi Ab2  yang memiliki karakteristik Ab2b adalah berdasarkan :  (i) interaksi   Ab2  dengan   antigen  dapat dihambat oleh Ab1, (ii)  interaksi Ab2 dan Ab1 dapat dihambat oleh antigen, (iii)  mampu menimbulkan respon antibodi  terhadap antigen asli pada hewan lain. Hal ini  sebagai indikasi Ab2 yang dihasilkan mengenali  IdX  yang berlokasi pada atau dekat antigen combinating site Ab1 (Keay et al., 1988; Zhou et al., 1991; Tackaberry  et al., 1992; Zhou et al., 1994; Lin dan  Zhou, 1995;  Lin, Zhou dan Heckret,1996),  dan kemiripan struktur dalam gen V yang mengkode regio variabel antibodi pada dua spesies berbeda (Mourad et al., 1988; Zhou dan Huang, 1995). Kreteria untuk pengelompokan Ab2 sebagai  Ab2a   berdasarkan atas, Ab2  menghambat ikatan Ab1 dengan antigen, tetapi  ikatan Ab2 dengan   Ab1  tidak dihambat oleh  antigen. Hal ini mengindikasikan Ab2  mengenali IdX  yang dekat dengan paratop pada Ab1 dan penghambatan ikatan Ab1 dengan antigen  oleh gangguan sterik atau peningkatan perubahan allosterik (Zhou et al., 1990; Lin dan Zhou, 1995).

             Idiotipe dan anti-idiotipe mengatur produksi antibodi untuk melawan antigen eksogen  (Kennedy et al., 1983b). Sistemnya identik dengan pengaturan  sintesa autoantibodi (Fong  et al.,1984).  Dalam pengembangan vaksin idiotipe  perlu diperhatikan klasifikasi antibodi anti-idiotipe yang mampu  meniru antigen (internal image), secara biologis dan kimiawi  (Huang et al., 1988).

            Anti-idiotipe merupakan alternatif yang baik untuk vaksin, karena (1)  kesulitan mendapatkan jumlah antigen yang memadai. Hal ini biasa dijumpai pada agen penyebab penyakit yang sangat infeksius yang sulit diisolasi atau ditumbuhkan dalam jumlah besar; (2) penggunaan vaksin aktif yang dilemahkan berpotensi tinggi untuk kembali menjadi virulen; (3) anti-idiotipe yang hanya bereaksi terhadap epitop tunggal agen infeksius mampu memberikan perlindungan protektif terhadap kuman yang memiliki beragam epitop; (4)  perlindungan terhadap kuman yang  memiliki determinan antigenik yang mirip dengan jaringan inang atau komponen tubuh yang lain. Apabila agen ini langsung digunakan sebagai antigen sangat potensial menimbulkan auto-imun yang akan merusak jaringan inang dan komponen tubuh yang lain (Kennedy dan Attanasio, 1990).

 

KEUNTUNGAN  PENGGUNAAN ANTI-IDIOTIPE

Perangsangan idiotipe dalam peningkatan respon imun tidak terpengaruh oleh barier genetik,  fenomena ini terutama pada anti-idiotipe yang memiliki sifat internal image. Fenomena ini diamati pada penggunaan anti-idiotipe yang  diproduksi dari mencit Balb/C yang ternyata dapat menembus barier spesies dan meningkatkan respon imun pada kelinci dan simpanse (Kennedy et al., 1986b). Hal ini sebagai bukti anti-idiotipe merupakan produk dari gen regio V, yang dipertahankan selama masa evolusi untuk kelangsungan hidup  suatu spesies (Kennedy et al., 1983c).

            Penggunaan anti-idiotipe sebagai reagen  pada pemeriksaan serologis memiliki beberapa kelebihan: (i) dapat menanggulangi masalah yang ditimbulkan dari sifat patogen  agen bagi peneliti dan petugas lapang, (ii ) memudahkan produksi reagen secara kontinyu dengan  teknik hybridoma, (iii) meningkatkan kualitas uji dan standarisasi; (iv) meningkatan spesifisitas uji (Zhou dan Huang,1995).

            Perkembangan anti-idiotipe yang mampu meniru antigen asli sebagai  vaksin memiliki beberapa keuntungan : (i) vaksin anti-idiotipe  dapat meningkatkan respon kebal dari vaksin konvensional yang semula tidak efektif atau lemah (Huang  et al., 1988; Nisonoff, 1991), (ii) anti-idiotipe dapat diproduksi dengan mudah dalam jumlah yang banyak, (iii) kesulitan yang berhubungan dengan tenaga, biaya dalam penyediaan antigen dari sel kuman  dapat dieliminasi, (iv) bahaya  penyebaran agen infeksius dalam pelaksanaan dilapang dapat dihindari. (Lin dan Zhou, 1995), (v) vaksin idiotop merangsang klon imun yang toleransi dan tersembunyi (McNamara et al., 1984), (vi) dapat digunakan pada  pasien immunocompromise yang tidak memberikan respon terhadap  vaksin hidup, (vii) vaksin anti-idiotipe mampu memberikan kekebalan protektif pada sistem imun prematur (Huang  et al., 1988;  Keay et al., 1988), (viii) protektif menghambat penyebaran secara vertikal infeksi suatu mikroorganisme (Kennedy et al., 1996); (ix) mengurangi efek klinis yang merugikan dari penggunaan vaksin konvensional (Clark  et al., 1996).

 

KESIMPULAN

            Penggunaan teknik antibodi anti-idiotipe dimungkinkan untuk dikembangkan pada  riset dan teknologi dalam produksi vaksin untuk melawan penyakit menular yang sangat sulit diobati dengan antibiotika.

 

DAFTAR   PUSTAKA

 

Clark,  G. D.  B.,  R.  J.  MacKay,  R. E.  Ward  and   B.  Sheerin.  1996.  Effect    of Vaccination of Ponies with A4 Anti-Idiotypic Antibody on Serum Idiotype

(1C9) and Antilipid A Concentration.  Am. J. Vet. Res.  57 : 665 - 658.

 

Fong,   S.,   T.  A.  Gilbertson,   P.   P.   Chen,   J.  H.  Vaughan and D.A.Carson.1984. Modulation  of   Human  Rheumatoid Factor-Spesific Lymphocyte Responses   With A Cross-Reactive  Anti-Idiotype Bearing The Internal Image of Antigen.  J.  Immunol.          132: 1183 - 1189.

 

Harlow, E. and D. Lane.1988. Antibodies. A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory. New York.

 

Huang, J. Y., R. E. Ward and H. Kohler.  1988.   Biological   Mimicry   of   Antigenic Stimulation  :  Analysis  of  The In Vivo   Antibody   Responses   Induced   by  Monoclonal Anti-Idiotypic Antibodies.  Immunol.  68 : 1 - 8.

 

Keay,   S.,  L.  Rasmussen  and   T. C.  Merigan. 1988.  Syngeneic  Monoclonal Anti-Idiotype Antibodiesthat Bear the Internal Image of a Human Cytomegalovirus Neutralization Epitope.  J. Immunol.  140 : 944 - 948.

 

Kennedy, R.C., K. Adler-Storthz, R. D.   Henkel,   and    G.   R.     Dreesman.   1983a. Characteristics of a Shared  idiotype by Two Ig M Anti-Herpes Simplek Virus Monoclonal Antibodies that Recognize Different Determinants.  J.  Immunol. 130 (94) : 1943 – 1946.

 

Kennedy, R. C., K. Adler-Storthz, R. D. Henkel, Y. Sanchez, J. L. Melnick, and G. R. Dreesman.   1983b.   Immune   Respon   to   Hepatitis   B   Surface   Antigen  : Enhancement   by   Prior Injection of Antibodies to the Idiotype. Science. 221: 853-855.

 

Kennedy, R.C., I. Ionescu-Matiu,Y. Sanchez and G. R.Dreesman. 1983c. Detection of Interspecies   Idiotypic   Cross-Reactions   Associated    with   Antibodies    to Hepatitis B Surface Antigen.  Eur. J. Immunol. 13 : 232-235.

 

Kennedy, R. C.,  J. T.  Sparrow, Y. Sanchez, J. L. Melnick and G.R, Dreesman. 1984. Enhancement   of   Viral   Hepatitis   B   Antibody   (Anti-HBs)   Respone to a  Synthetic Cyclic Peptide by Priming with Anti-Idiotype Antibodies. Virology.136 : 247-252.

 

Kennedy,    R.   C.  1985.  Idiotype  Networks   in    Hepatitis    B    Virus   Infections. Microbiology and Immunology. Vol. 119. Spinger-Verlag Berlin. Heidelberg.

 

 

Kennedy, R.   C., J.  W. Eichberg and G. R. Dreesman. 1986a. Lack of Genetic Restriction   by    a   Potential   Anti-Idiotype Vaccine for Type B Viral

Hepatitis.  Virology. 148 : 369-374.

 

Kennedy,   R.   C.,   J.  W. Eichberg, R. E. Lanford and G. R. Dreesman. 1986b. Anti-Idiotypic   Antibody   Vaccine   for   Type  B  Viral Hepatitis in Chimpanzees. Science. 232 : 220-223.

 

Kennedy, R. C., and  R. Attanasio.1990.Concepts  of   Idiotype-based    Vaccines   for Hepatitis B Virus and Human Immunodeficiency Virus. Can. J. Microbiol. 36 (11) : 811-816.

 

Kennedy, R. C.,  M. H.  Shearer, T.  C.  Chanh, H. B. Jenson and J. R. Stanley.  1996. Molecular   and   Structural   Characterization  of  Antibodies  to  Hepatitis  B Surface   Antigen  :  Developing   a   Non-Human  Primate Model to Evaluate   Maternal  Therapeutic   Vaccination   Strategies  During  Pregnancy. Antiviral Therapy. 1 : 76-83.

 

Lin,  M.,  E-M.   Zhou,  and  R.  A.  Heckert.  1996. Induction of  Antibodies   to   the  Bluetongue Virus   Core  Polypeptide  VP7  in  Sheep by  Internal  Image  Rabbit  Antiidiotypic     Antibodies. Viral Immunol.  9 (1) : 35 - 43.

 

Lin, M. and E-M. Zhou.1995. Internal Image Rabbit  Anti-Idiotypic Antibody Detects SheepAntibodies to the Bluetongue Virus Core Protein VP7.  Immunotechnol.  1 : 151 - 155.

 

Lin, M., and E-M.Zhou.1996.Evidence that Two Distinct Populations of Rabbit Anti-    Idiotypic Antibodies are Induced  by  Three  Monoclonal  Antibodies Specific for Bluetongue Virus Core Protein VP7. Microbiol. Immunol. 40 (4): 295-302.

 

Male, D., B. Champion and A.Cook.1987. Advanced Immunology. Gower Med. Pub. London .

 

McNamara,   M.  K.,  R.  E.  Ward   and   H.   Kohler.   1984.   Monoclonal    idiotope Vaccine  Against  Streptococcus pneumoniae  Infection. Science. 226 : 1325 – 1326.

 

Mourad, W., G. Pelletier  and  J.  Hebert.  1988.   Characterization  of   Anti-Idiotypic Antibodies and Their Use as Probes  for   Detemination  of   Shared  Idiotopes Expressed  on           Murine and Human IgE Anti-Rye I Antibodies.  Immunology. 63 : 397 - 401.

 

Nisonoff,  A. 1991. Idiotypes :  Concepts   and   Applications.   J.  Immunol. 147 (8) 2429 - 2438.

 

Palomo, C., J. P. Albar, B.  Garcia-Barreno  and   J. A.   Melero.1990. Induction of   a Neutralizing  Immune  Response  to Human  Respiratory Syncytial Virus with Anti-Idiotypic Antibodies. J.  Virol. 64 (9) : 4199 - 4206.

 

Potocnjak,   P.,   F.  Zavala,   R.   Nussenzweig,  V.  Nussenzweig.1982. Inhibition of Idiotype-Anti-Idiotype Interaction for Detection of a Parasite Antigen: A New     Immunoassay. Science  215 : 1637 - 1369.

 

Rabinowitz, R., D. B. Thomas, R.  Hadar   and     M.   Schlesinger.    1988.   Idiotypic Determinants   on    Monoclonal    Autoantibodies    to    The    Thy-1   Antigen. Immunology.  63 : 9 - 15.

 

Schick,   M. R.,   G.   R.  Dreesman   and  R. C. Kennedy. 1987. Induction of an Anti-Hepatitis   B   Surface    Antigen  Response   in   Mice  by  Noninternal  Image (Ab2a) Anti-Idiotypic Antibodies. J. Immunol. 138 : 3419-3425.

 

Shenk, R.,H. Z. Weissberger  and  H. B. Dickler. 1984. Anti-Idiotype  Stimulation  of Antigen-Spesific    Antigen-Independent    Antibody    Responses  In Vitro. II.  Triggering of B Lymphocytes  by Idiotype Plus Anti-Idiotype In The Absence of T Lymphocytes. J. Immunol.  132: 2709 -2714.

 

Tackaberry,   E.  S.,    J.      Hamel,    Y.   Larose,   R.   Kuhl and B. R. brodeur. 1992. Monoclonal     Anti-Idiotypes    for    The   Rapid     Detection    of      Human    Cytomegalovirus.   J. Virol.  Methods. 40 : 175 - 182.

 

Tackaberry,  E.   S.,   J.  Hamel,   Y.  Larose,  and B. R. Brodeur. 1993. Anti-idiotypic mimicry of  a  Neutralizing Epitop on the Glycoprotein B Complek of  Human   Cytomegalovirus.  J. Virol. 67 (11) : 6815 - 6819.

 

Zhou,   E-M.,   T.   C. Chanh,  G.  R. Dreesman, P. Kanda,  and R. C. Kennedy. 1987. Immune Response to Human Immunodeficiency Virus. J.  Immunol. 139 (9) : 2950 - 2956.

 

Zhou,   E-M.,   K.   L.   Lohman,   and    R.   C.    Kennedy. 1990.  Administration   of   Noninternal      Image     Monoclonal    Anti-idiotypic    Antibodies    Induces    Idiotype-Restricted   Responses  Specific  for Human Immunodeficiency Virus  Envelope Glycoprotein Epitopes. Virology 174 : 9 - 17.

 

Zhou,   E-M.,    J.   M. M.   Dzuba-Fischer,  E. S. Rector, A. H. Sehon and F. T. Kisil. 1991. A Murine  Monoclonal  Anti-idiotypic  Antibody   Detects  a  Common  Idiotope  on   Human,  Mouse   and  Rabbit Antibodies to Allergen  Lol  p  IV. Scand. J.  Immunol. 34 : 307 - 316.

 

Zhou,   E-M.,   A.  Afshar,   R.  A. Heckert   and   K.   Nielsen.  1994.  Anti  Idiotypic Antibodies Generated by  Sequential  Immunization Detect the Share Idiotype on Antibodies to Pseudorabies Virus Antigens.  J.  Virol.  Methods. 48 : 301 – 313.

 

Zhou,   E-M.   and    W.   Huang.   1995.   Anti-Idiotypic   Antibody  as Potential Serodiagnostic Reagent  for  Detection of Bluetongue Virus Infection. J. Clin.

Microbiol. 33 (4) : 850 - 854.

 

Zhou,   E-M.  and    A.   Afshar.  1995.  Comparison of    Freud’s  Adjuvant  and Titer MaxTM  in    Inducing    Anti-Idiotype    to    Idiotypic    Antibodies     Against   Pseudorabies   Virus   Antigens. Vet. Immunol.  Immunopathol. 48 : 113 - 122.

 

Zhou, E-M.  and   F. T.  Kisil. 1995a.  Antibody  Responses   to   Allergen   Lol  p IV  Are  Supresssed   Following  Adoptive  Transfer   of   B   Lymphocytes   from   the  Internal Image Anti-Idiotypic Antibody-Treated Mice.  Cellular Immunol. 165 : 77 - 83.

 

Zhou,  E-M.  and   F.  T.   Kisil. 1995b.  Regulation  of  Levels Serum  Antibodies   to  Ryegrass  Pollen Allergen  Lol  p  IV  by  an  Internal  Image Anti-Idiotypic   Monoclonal  Antibody.  Immunology.  84 : 343 - 349.

 

Zhou, E-M,   and   M.  Lin. 1997.  Anti-Idiotype  to  Bluetongue Virus VP7 Antigen : Potential   Diagnostic  Reagent  and Vaccine. p 347 - 355. In Y. Shoenfeld, R. C.  Kennedy,  S.  Ferrone  (Editors).  Idiotypes  in   Medicine : Autoimmunity, Infection and Cancer. Elsevier. New York.